自身免疫性肝病基础与临床｜节选
随着乙型肝炎疫苗全民接种、血液制品管理规范化和抗病*药物的发展，我国乙型、丙型肝炎等病*感染性肝病已得到有效控制。作为非病*性肝病的重要成员一自身免疫性肝病的诊治成为肝病领域的突出问题之一。自身免疫性肝病(autoimmuneliverdisease,AILD)是一组由异常自身免疫介导的肝胆炎症性损伤，包括自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis，AIH)、原发性胆汁性胆管炎(primarybiliarycholangitis,PBC)、原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)和IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC)等。此外，这些疾病中任意两者同时出现时称为重叠综合征，以AIH-PBC重叠综合征最为多见。
自身免疫性肝病诊治研究的重要之处在于早期诊断和治疗可显著改善患者预后及其生活质量，对降低我国疾病负担、改善人民健康具有重要的现实意义和社会影响。遗传易感个体在环境等因素的诱发下发病。但自身免疫性肝病的各种疾病在自身免疫的攻击对象、免疫应答类型和临床表现等方面均有各自的特点。
AIH以自身免疫细胞攻击肝细胞为主，血清自身抗体阳性、转氨酶和免疫球蛋白G水平升高为其特点，肝组织学上以中度、重度界面性肝炎为主要特点。由于AIH缺乏特异性临床表现和生化指标，其临床诊断仍存在一定困难。国际自身免疫性肝炎工作组(InternationalAutoimmuneHepatitisGroup,IAIHG)分别于年和年制定并更新了AIH的描述性诊断标准和诊断积分系统。年IAIHG提出了AIH的简化诊断标准，其初衷是制定一种更适合日常临床工作的积分系统，从而区别于主要用于科研的传统诊断积分系统。此外，由于AIH发病特点(慢性、急性)、病程(早期、进展期)、发病人群(儿童、老年)和伴发疾病(重叠综合征、合并病*性肝炎、脂肪性肝病)等方面的不同，可表现出很大的异质性，给临床诊治带来许多问题。年，欧洲肝病学会(EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver，EASL)更新了关于自身免疫性肝炎的临床实践指南。
PBC主要影响小叶间胆管，以非化脓性、肉芽肿性、淋巴细胞性小胆管炎和血清抗线粒体抗体(anti-mitochondrialantibody，AMA)阳性为特点。年，国际学术界建议将病名从“原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis，PBC)”更改为“原发性胆汁性胆管炎(primarybiliarycholangitis，PBC)”，以便准确地反映疾病特点，有利于缓解患者的精神负担。同时，仍保留PBC这一缩写以保持连贯性。该倡议一经提出就获得广泛支持，最新发表的相关论文均以原发性胆汁性胆管炎为疾病名。AMA阴性PBC患者的诊断可参考特异性抗核抗体(antinuclearantibodies，ANA)荧光类型(核点型或核周型)或酶联免疫吸附试验(ELISA)检测结果(抗sp和抗gp抗体)阳性，但这种情况更需与其他胆汁淤积性肝病进行鉴别诊断。仅AMA阳性不足以诊断PBC，建议每年接受血清生化检查。这类患者接受肝活检术也不失为一个可行的选择，部分患者存在胆管炎表现，有助于明确诊断和及早治疗。熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid，UDCA)仍是目前最主要的治疗药物。对UDCA应答不佳和肝硬化表现是PBC出现并发症的最主要危险因素。早诊早治仍是PBC处理的关键所在。近年来，已引入肝瞬时弹性测定和连续性危险系数评分系统(GLOBE和UK-PBC积分)对PBC患者特别是进展期患者进行评估，可能有助于对这些患者进一步分层管理。奥贝胆酸(obeticholicacid，OCA)对UDCA应答不佳的PBC患者有一定疗效。但目前本药昂贵，药物经济学分析认为OCA在费用-疗效方面并不乐观，尚有待进一步优化提高。从临床经验看，贝特类药物在缓解胆汁淤积方面有一定疗效；相较于OCA，它在价格方面的优势显而易见。此外，有关于PBC的研究中尚有一些不确定领域，如血清IgG和转氨酶水平到底应该定在何种阈值以决定是否需要肝活检或加用免疫抑制剂。年，EASL更新了关于PBC的临床实践指南。
PSC和IgG4-SC主要影响肝内外中等胆管和大胆管，形成同心圆或阻塞性胆管炎表现。PSC发病隐匿，病情进行性发展，最终发展为肝硬化和肝衰竭。60%~80%的PSC患者伴发炎症性肠病，其中最常见的是溃疡性结肠炎。在PSC临床管理中，最大的难题在于明显升高且不可预测的胆道及结肠恶性肿瘤的风险。内镜下逆行胰胆管造影术(endoscopicretrogradecholangiopancreatography，ERCP)因其高准确性和预后评估价值，在患者临床管理中起到重要作用。然而，ERCP必须与创伤性小或者无创的影像学和生化指标一起综合考量，如磁共振胰胆管成像(magneticresonancecholangiography,MRC)。年欧洲内镜学会(EuropeanSocietyofGastrointestinalEndoscopy,ESGE)和欧洲肝病学会推出关于ERCP和结肠镜检查在PSC中的临床实践指南。目前尚无有效治疗PSC的方法，对于进展至终末期者，肝移植是唯一的治疗方法。IgG4-SC起病较晚，多数患者确诊时年龄在50~60岁及以上。在影像学方面，IgG4-SC与PSC、胰头癌和胆管癌的表现相似。由于就诊时常出现脏器肿块(炎性占位所致)，易被误诊为恶性肿瘤而行外科切除。患者术后常因该类术式探查范围广泛而使生活质量受到严重影响。若在外科手术前常规筛查IgG4相关性疾病，可避免不必要的创伤。目前为止，糖皮质激素是治疗IgG4-SC的主要药物，但30%~50%的患者会在激素减量或停药后复发。疗效主要与受累脏器的纤维化程度相关，未经治疗者的病变组织可从淋巴-浆细胞炎症进展至广泛性纤维化(特别是当甲状腺受累和出现后腹膜纤维化时)，这部分难治性患者的激素疗效很差，预后不佳。最近，上海交通大医院马雄教授课题组率先发表了国内第一篇针对IgG4-SC患者临床特点、治疗应答和预后的临床研究，优化了血清IgG4水平的临界值并提出评估预后的相关临床指标，使之更好地适用于我国患者。
虽然近20年来自身免疫性肝病在临床和基础研究方面取得了长足进步，但仍有很多方面亟待提高或填补空白。目前缺乏相关流行病学资料，临床漏诊误治情况仍有发生，严重影响了患者的生存期和生活质量。年，由中华医学会肝病学分会、消化病学会和感染病学会联合推出《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识》《原发性胆汁性肝硬化(又称原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识》《原发性硬化性胆管炎诊断和治疗共识》和《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识》，这四部共识意见的正式发布可以说是我国肝病学界的里程碑事件。由于自身免疫性肝病的发病率普遍较低，一个临床中心随访的病例数常常有限。因此，我们亟需开展多中心的合作研究，特别是随机对照前瞻性研究，以阐明我国自身免疫性肝病的临床病理特点和遗传易感背景，优化诊断标准和治疗方案，为最终提出我国自身免疫性肝病诊治指南提供坚实基础。笔者通过认真思考提出以下建议，抛砖引玉，供肝病专家和同道讨论，不当之处敬请指正。
(1)建立健全自身免疫性肝病协作研究平台、临床信息库和生物样本库，为临床队列的观察研究、多中心随机对照干预研究打下坚实基础。
(2)标准化自身免疫性肝病相关自身抗体、肝脏组织学检查结合国内情况对自身免疫性肝病及其重叠综合征诊断标准进行验证和优化。通过对自身免疫性肝病患者进行分层分析，鉴定疾病进展的危险因素，分选疗效不佳患者以便重点